郭朴、高拱因为与徐阶的矛盾，一个罢免，一个致仕。隆庆三年（1569）八月，赵贞吉入阁。赵贞吉也曾是少年名士，有前辈官僚称赞他的考卷：“虽《治安策》弗能过矣。”①张居正也被称为“贾生不及”，两个“贾谊”凑在一起，内阁失去了以往的平静。赵贞吉以晚辈视张居正，议论朝政，动辄曰：“非尔少年所解。”②这些，当然是张居正不能忍受的。

为了对付赵贞吉，张居正通过原裕邸中官、后任司礼太监的李芳，于十二月召还高拱，并使他兼掌吏部事。赵贞吉通过李春芳的支持，也兼掌都察院事。两人形成公开的对抗。高拱以次辅兼掌吏部，力量要更大些。隆庆四年（1570）十一月，赵贞吉不得不辞官而去。次年，李春芳致仕，高拱转为首辅，张居正跃居次辅。

在一段时间里，张居正和高拱合作得不错，如对于俺答封贡事，两人的意见是一致的。不幸的是，高拱同样以傲慢的态度对待张居正，张居正也不甘久居人下，两人的冲突在所难免。

冲突首先是从与徐阶的关系而引起的。高拱因宿怨，令亲信言官追论徐阶的过失，并连及他的几个儿子。张居正受徐阶所托，欲加以庇护。听从张居正的劝说，高拱心有所动，却又听到传言，说张居正接受徐阶之子三万两银子的馈赠。高拱当面加以讥讽。张居正向以“一切付之于大公”③自诩，乃指天为誓，坚不承认。高拱虽然承认误听闲言、未加详审，但两人交恶已无可挽回。

为了对付高拱，张居正与太监冯保结成了联盟。穆宗病逝，司礼监太监冯保依其便利办了两件事情。一是密嘱张居正起草遗诏，在遗诏中加进“司礼监与阁臣同受顾命”的内容。二是串通穆宗后妃，罢斥司礼掌印太监孟冲，夺得其位。这样，局面完全变了。隆庆六年（1572）六月，高拱被罢官。不久，另一个阁臣高仪病卒，内阁只剩下张居正一个顾命大臣。从此，张居正到万历十年（1582）去世，一直牢牢地占据了首辅的地位，内阁之中无人与之匹敌。其间，虽有几个大臣入阁：吕调阳，隆庆六年六月入；张四维，万历三年（1575）八月入；马自强、申时行，万历六年（1578）三月入，但他们同张居正的关系，有如属员一般。如张四维入阁，皇帝手批：“随元辅入阁办事。”①神宗朱翊钧即位时只有十岁，对他影响最大的是他的生母李氏。李太后由宫女出身，封至贵妃。按照旧制，新天子立，尊前朝皇后为皇太后，生母称太后要加徽号。张居正和冯保商议，尊穆宗皇后陈氏为仁圣皇太后，尊李氏为慈圣皇
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