建兴元年，陆抗被任命为奋威将军。太平二年，魏国将领诸葛诞献出寿春投降东吴，陆抗被任命为柴桑督，率军赶赴寿春，打败了魏国的牙门将、偏将军，升任征北将军。永安二年，又被任命为镇军将军，负责统领西陵的军务，管辖范围从关羽驻守过的地方一直到白帝城。永安三年，朝廷授予他符节，允许他遇事可自行决断。
孙皓即位后，给陆抗加官为镇军大将军，兼任益州牧。建衡二年，大司马施绩去世，陆抗被任命为都督，统领信陵、西陵、夷道、乐乡、公安等地的军务，办公地点设在乐乡。
陆抗听说都城的政令有很多漏洞，心里充满忧虑，还考虑得很长远，于是上疏说：“臣听说德行相当的情况下，人多的能战胜人少的；实力相近的情况下，安定的一方能控制危难的一方。从前六国之所以被强大的秦国兼并，西楚之所以要向汉高祖称臣，就是这个道理。现在敌人（指晋国）控制着天下大部分地区，不只是函谷关以西的地盘；他们占据的九州之地，也不只是鸿沟以西那么点地方。咱们国家对外没有结盟国家的援助，对内也没有西楚那样的强大实力，政务混乱，百姓还没安定，可议论国事的人，却只靠着长江、高山这些地理优势来固守国土。这其实是守卫国家最次要的办法，不是有智慧的人首先该考虑的。臣常常远想战国时期各国存亡的征兆，近看蜀汉灭亡的教训，从典籍里考证，在现实中验证，常常半夜里摸着枕头睡不着，吃饭时也忘了吃东西。从前匈奴还没消灭，霍去病就推辞了皇帝赏赐的府邸；汉朝的教化还没纯正，贾谊就为此悲痛哭泣。何况臣是皇族的亲戚，世代蒙受朝廷恩宠，个人的荣辱得失，和国家紧密相连，生死离合，从道义上也不能苟且偷生。臣日夜忧虑不安，想到这些就心情沉重。侍奉君主的道义，是即使冒犯君主也不能欺骗；做臣子的节操，是要为国家献出生命。臣恭敬地把当前该做的十七条建议陈述如下。” 可惜这十七条建议的原文已经失传，所以没记载下来。
当时何定在朝中玩弄权术，宦官也参与朝政，陆抗又上疏劝谏说：“臣听说开创国家、继承家业，不能任用小人，那些搬弄是非、行为不正的人，《尚书》里早就告诫过要防备。所以贤人才会对此怨恨指责，孔子也为此叹息。从春秋时期到秦汉，国家灭亡的灾祸，没有不是因为任用小人引起的。小人不明白治国的道理，见识又短浅，就算让他们尽心尽力，也不足以担当重任，更何况他们本来就心怀奸诈，喜好和厌恶还容易改变呢？他们一旦担心失去自己的地位，就会无所不用其极。
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