建安十六年，孙权把治所迁到秣陵。第二年，又在石头山修筑城池，把秣陵改名叫建业。听说曹操可能要来侵犯，就修建了濡须坞防御。
建安十八年正月，曹操果然来攻濡须，孙权带兵跟他对峙了一个多月。曹操远远望见孙权的军队军容整齐，纪律严明，不由得感叹了一番，最后只好退兵。《吴历》里详细记载了这段事：曹操出兵濡须时，造了油船，夜里想渡过洲岛。孙权派水军把他们团团围住，俘虏了三千多人，还有几千人掉进水里淹死了。孙权几次挑战，曹操都坚守不出。孙权干脆亲自驾着轻船，从濡须口驶入曹军阵地。曹军将领们都以为是来挑战的，想下令攻击。曹操却说：“这肯定是孙权想亲自来看看我的军队阵容。” 他下令全军戒备，弓箭不准乱射。孙权的船在曹军阵里走了五六里，回去的时候还奏起了军乐。曹操见东吴的船舰、武器和军队都整整齐齐，感慨道：“生儿子就得像孙仲谋啊！刘表的那些儿子，简直就是猪狗！” 后来孙权给曹操写信，说：“春天江水要涨了，您还是赶紧回去吧。” 又在另一张纸上写：“您不死，我就不得安宁。” 曹操跟将领们说：“孙权这小子倒是没骗我。” 于是真的撤军了。《魏略》里则说，孙权当时是乘大船来观察曹军，曹操让士兵乱箭齐发，箭都射在了船的一侧，船因为偏重差点翻了。孙权赶紧让船掉个头，让另一侧也受箭，等两边箭射得差不多平衡了，才把船开回去。
早先曹操担心长江边的郡县被孙权占领，就下令让百姓往内地迁移。结果老百姓反而被吓得慌了神，庐江、九江、蕲春、广陵一带，十多万户人家全都往东渡过长江。这样一来，长江以西就空了，合肥以南只剩下一座皖城。
建安十九年五月，孙权亲自征讨皖城。闰月的时候终于攻下来了，活捉了庐江太守朱光和参军董和，还有几万男女百姓。这一年，刘备平定了蜀地。孙权觉得刘备已经得到益州，就派诸葛瑾去跟他要荆州的几个郡。刘备不答应，说：“我正打算夺取凉州，等凉州拿下来，就把整个荆州都给你们东吴。” 孙权气坏了，骂道：“这分明是借了东西不想还，想用空话拖延时间！” 当即就派官吏去接管长沙、零陵、桂阳三个郡，可全被关羽赶了回来。
孙权大怒，派吕蒙率领鲜于丹、徐忠、孙规等二万人马去攻打这三个郡，又让鲁肃带一万人驻守巴丘（就是后来的巴陵）防备关羽。孙权自己驻守陆口，统一指挥各路军队。吕蒙一到，长沙、桂阳两郡就投降了，只有零陵太守郝普拒不归顺。正赶上刘备到了公安，派
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